Çocuklarda Ağrı Kesiciler

Ağrı ve tedavisi konusunda elde edilen gelişme ve yeniliklerin hızla artmasına rağmen yapılan birçok araştırma, akut ve kronik ağrı kontrolünün çocukluk çağında halen büyük bir sorun olduğunu göstermektedir. Son yıllarda yapılan araştırmalarda bile, çocuklarda ağrı tedavisi bakımından yetersiz uygulamalar yapıldığı ve günümüzde bunun en önemli nedenlerinden birinin ilaç uygulamaları, opioid kullanımı ve dozları ile ilgili hatalı ve eksik bilgiler olduğu gösterilmektedir.

Ağrı tedavisi planlanırken ağrının yeri, şiddeti, niteliği, ağrıya neden olan hastalığın varlığı ve özellikleri, hastanın yaşı, mevcut klinik imkânlar dikkate alınmalıdır. Yapılacak tedavi konusunda çocuğun ve ebeveynlerinin bilgilendirilmesi korku ve endişeleri azaltacağından büyük önem taşımaktadır.

Opioid olmayan analjezikler hafif ağrılarda tek başlarına veya orta şiddetteki ağrılarda opioidlerle kombine edilerek kullanılabilir. Bu grupta en sık kullanılan ilaçlar asetaminofen ve non-steroid antiinflamatuvarlardır (NSAİ).

1.     Asetaminofen (parasetamol):

Asetaminofen hipotalamus ve omurilik gibi ortamlarda prostaglandin (PG) sentez ve salıverilmesini inhibe ederek etki yapar. Periferdeki peroksidden zengin iltihabi dokularda siklooksijenazı (COX) inhibe edememesi antiinflamatuvar etkisinin olmamasını açıklar. Analjezik ve antipiretik etkileriaspirine eşittir. Parasetamol ağızdan alındığında gastrointestinal sistemde hızla emilir. İlaç alındıktan 30-60 dakika sonra maksimum plazmakonsantrasyonlarına ulaşır ve bütün dokulara hızla dağılır. Plazma proteinlerine bağlanması zayıftır. Plazma yarı ömrü 1-4 saattir. İdrarla, parasetamol’ün % 1-3’ü değişmemiş olarak atılır, % 80’i ise biyolojik olarak glukuronid veya sülfat bileşikleri olarak atılır.

Analjezik etkisi yeni nesil analjeziklere göre hafif kalmış olsa da gastrointestinal sistemde yan etkisinin hemen hemen olmaması ve güvenilirliği, her zaman ön planda kalmasını ve klasik bir analjezik olmasını sağlamıştır. Erişkinlerde aşırı dozda alındığında (15 gram) akut karaciğer nekrozuna neden olabilir, ancak 0-6 yaş grubundaki çocuklar asetaminofenin hepatotoksik etkisine daha dayanıklıdırlar. Erişkinlede 20 gramdan fazla dozlar fataldir.  Çocuklardaki toksisite genellikle kasıtlı veya kazayla yüksek doz asetaminofenin tek doz alımlarında (4 gram) ortaya çıkar. Ayrıca tedavi amacıyla terapotik dozdan fazla olarak çoklu kullanımında da ortaya çıkabilir. Diyabethastasıolanlar, viral enfeksiyonun eşlik ettiği hastalar, aile öyküsünde hepatoksik reaksiyon bulunanlar, obez çocuklar ve kronik olarak kötü beslenen çocuklarda asetaminofenintoksisiteriskiartar.İştahsızlık, bulantı, kusma, halsizlik asetaminofen toksisitesinin erken belirtileridir. Ne yazık ki bu belirtiler hastalık belirtileri gibi değerlendirildiğinden ilave asetaminofen alımına ve doz aşımı tedavisinin gecikmesine neden olur. Asetaminofen alımından sonra ilk 24 saat içinde uygulanacak N-asetilsistein tedavisi en etkin doz aşımı tedavisidir.

Bir yaşından küçük çocuklara bir defalık doz 60-120 mg ve 1-5 yaşlar arasında 120-250 mg’dır. Asetaminofen yemek sırasında veya yemekten sonra alınırsa, biyoyararlanımı belirgin şekilde azalır; onun için aç karna alınması tercih edilir. Asetaminofen oral, rektal veya i.v. yolla verilebilir. Parenteral asetaminofen cerrahiden sonraki ilk 24 saatlik dönemde daha sık kullanılır, daha sonrasında oral dozlara geçilir. Oral ve parenteral dozlar birbirine eş değildir ve buna dikkat edilmesi gerekir. Asetaminofen tek başına veya kodein fosfatla beraber kullanılabilir.

Ülkemizde oral yoldan almak için 80 ve 160 mg çiğneme tabletleri, 500 mg ve 650 mg tabletleri ile 120 mg/5 ml, 150 mg/5 ml, 160 mg/5 ml, 250 mg/5 ml şurup şeklinde formülasyonları vardır. Yine rektal yoldan kullanmak için 100, 120, 200, 240, 325, 350 mg suppozituvar şeklinde formları da bulunmaktadır. Ayrıca 10 mg/ml 100 ml flakon şeklinde iv. infüzyon için parenteral formları da ülkemizde bulunmaktadır (Tablo 1).

2.     Non-steroid antiinflamatuvarlar (NSAİ):

NSAİ’ler araşidonik asitten tromboksan ve PG oluşmasını sağlayan COX enzimini bloke eden ilaçlardır. Son yıllarda yapılan çalışmalar COX enziminin birden fazla olduğunu göstermiştir; COX-1 daha çok fizyolojik olaylarda etken olan, COX-2 ise inflamatuvar olaylarda ortaya çıkan ve patolojik olaylardan sorumlu PG’lerin yapımından sorumludur. PG’ler inflamasyon oluşum sürecinde diğer görevli maddelerle birlikte iletim molekülü olarak rol oynarlar. Bu gruptan ağrı kesicilerden çocuk ürolojisinde en önemli olanlar burada anlatılacaktır.

·         İbuprofen:

İbuprofen aspirine eşit dozda anti-enflamatuvar etkiye sahiptir, fakat aspirin ve asetaminofenden daha potent analjezik etkisi vardır. İbuprofenin analjezik etkisi ağızdan alınmasının ardından 1 saat içinde başlar. Mide barsak kanalından % 80 oranında ve çabuk absorbe edilir. Besin ile birlikte verilmesi absorpsiyon hızını ve deresini düşürür. Karaciğerde metebolize edilmek suretiyle inaktive edilir. 

Bu ilaca karşı daha önceden aşırı duyarlılığı olan, salisilik asit ve diğer NSAİ ajanlara karşı reaksiyon gösteren kişilerde kontrendikedir. Geçmişlerinde ciddi gastrointestinal kanama ve peptik ülser rahatsızlıkları olan hastalarda da kullanılmamalıdır. İbuprofenin 6 aylıktan küçük çocuklarda güvence ve etkenliği araştırılmamıştır. Gebeliğin 3. trimesterinde de kullanılmamalıdır. Bazı vakalarda ibuprofen veya diğer NSAİ ilaçlar ile tedavi edilen ateşli çocuklarda böbrek yetersizliği (ibuprofen nefrotoksisitesi) geliştiği rapor edilmiştir. Dehidrate çocuklarda renal perfüzyonu sürdürmek için PG sentezi arttırılmaktadır. PG’lerin böbrekler üzerindeki etkilerini engelleyen ibuprofen gibi herhangi bir NSAİ ilaç renal perfüzyonu düşürür ve renal fonksiyonları kötüleştirebilir. Dehidratasyonlu, kardiyovasküler hastalığı olan, önceden bilinen bir renal hastalığı olan veya diğer nefrotoksik ajanlardan birini kullanan çocuklarda ibuprofen ile ilişkili renal toksisite riski en yüksektir. Diğer potansiyel risk grubu 6 aydan küçük çocuklardır.

İbuprofenle en sık görülen yan etki gastrointestinal şikâyetlerdir. Peptik ülser ve gastrointestinal kanama bildirilmiştir. Seyrek yan etkiler; baş ağrısı, baş dönmesi,  huzursuzluk, yüz kızarması, kaşıntı, kulak çınlaması, ödem, depresyon, sersemlik ve bulanık görmedir. Çok ender olarak aşırı duyarlılık reaksiyonları, karaciğer fonksiyon testianomalileri, böbrek fonksiyon bozukluğu, agranülositoz ve trombositopeni bildirilmiştir.

İbuprofen güçlü analjezik ve antipiretik etkisi ile genel ve özellikle enflamasyon ile birlikte ağrı ve ateşlerde endikedir. Antipiretik olarak dozu; çocuk 6 ay-12 yaş aralığında ve ateşi 39.2 ^oC’ nin altında ise önerilen doz 5 mg/kg, 39.2 ^oC’nin üstünde ise önerilen doz 10 mg/kg’ dır. Bu dozlar 6-8 saatte bir tekrarlanabilir. Günlük maksimum doz 40 mg/kg’ı geçmemelidir.

Analjezik olarak dozu; 6 ay-12 yaş aralığındaki çocuklara, 6-8 saatte bir olmak üzere 10 mg/kg’ dır. Yine günlük maksimum doz 40 mg/kg’ı geçmemelidir. Ülkemizde 200, 400, 600 ve 800 mg’lık tabletleri, 100 mg/5 ml’lik şurupları ve % 5 ve 10’luk jelleri vardır (Tablo 1).

·         Asetil salisilik asit (Aspirin):

Aspirin belirgin analjezik, antiinflamatuvar ve antipiretik özellikleri olan ve tüm dünyada yaygın olarak kullanılan NSAİ’lerdendir. Orta derecede ve özellikle inflamatuar kökenli ağrılarda etkili olmaktadır. İnflamasyonda PG sentezinin uyarılması, bradikinin gibi aracılarla sinirleri ağrılı uyaranlara duyarlı hale getirmektedir. Aspirin PG sentezini inhibe ederek sinirlerin uyarılmasını engellemekte ve ağrı oluşumunu azaltmaktadır.

Aspirin PG'lerin tüm hücrelerde yapım ve salınımını engelleyerek inflamatuvar yanıtı azaltır. Nötrofil ve monositlerin damar dışına geçişlerini, hücre yüzeyine direk etki ederek engeller. Aspirin trombositlerdeki COX enzimini inhibe ederek ADP salınımını bloke edince trombositlerin agresyonu da engellenir. Aspirin bu etkisini düşük dozlarda ve geri dönüşümsüz olarak gösterir. Son dozu izleyen 4-7 gün etkisi sürer.

Aspirin santral olarak ve PG sentez inhibisyonu yaparak antipiretik etkisini gösterir. Enfeksiyon ve inflamasyon gibi uyarılarla dolaşımdaki ve yerleşik monositer fagositlerden salınan pirojenler, anterior hipotalamusta PG yapımını uyarır. Oluşan PGE2 hipotalamusun eşiğinin değişmesine ve ateşe neden olur. Aspirin PG yapımını engelleyerek ateşin oluşmasını engeller.

Aspirin çözündükten sonra hızla emilir, karaciğerde hidrolize olur ve 10-20 dk'da plazmada gösterilebilir, iki saatte serum tepe değerine ulaşır. Bu nedenle ilaç alındıktan 20 dakika gibi kısa bir süre sonra analjezik etkisi başlar. Aspirin esterazlarla karaciğerde salisilik aside hidrolize olur. Tüm vücut doku ve boşluklarına tükürüğe, beyin omurilik sıvısına, sinoviyal sıvıya, anne sütüne ve plasentadan fetuse geçerler. Karaciğerde metabolize edildikten sonra böbrek yoluyla atılırlar. Midede gıda olması ve alkali mide ortamı aspirinin emilimini azaltmakta; aspirinin sodyum tuzları daha hızlı emilmekte; antiasitler emilimi ve atılımı arttırmakta; steroid kullanımı serum düzeyini azaltırken idrarın alkalileşmesi atılımı arttırmaktadır.

Aspirinin en sık görülen yan etkileri gastrointestinal sistem ile ilgili olanlardır (% 2-40). Hafif iştahsızlık, epigastrik rahatsızlık daha sık yakınma nedeni olmakta, çocuklarda ülser ve mide kanamaları daha az görülmektedir. Aspirin sıklıkla peteşi ve mikrokanamalara, ender olarak ise ülser ve major kanamalara ise yol açmaktadır.

Salisilatlar hepatotoksisiteye neden olabilmekte, ancak hepatotoksisite mekanizması tam olarak bilinmemektedir. Bulantı, anoreksi ve hepatomegali görülebilir. Doz artırımından 2-3 hafta sonra karaciğer fonksiyon testlerinde artış olmakta, bilirubin düzeyleri ise pek değişmemektedir. Çocuklarda protrombin zamanının da değişmediği bildirilmektedir. Aspirine bağlı hepatotoksisite 10 mg/dl'nin altındaki dozlarda bile olabilmektedir. İlaç kesildikten, ya da doz azaltıldıktan bir iki hafta sonra bozukluklar düzelmektedir. Enzim düzeyleri birkaç yüzün üstüne çıkmadıkça ilaca güvenle devam edilebilir. Aspirin hepatotoksisitesi geri dönüşümlüdür. Aspirinin dozunu azaltmak, geçici olarak ilacı kesmek ve enzim düzeyleri normalleşince düşük dozda tekrar başlamak yeterlidir.

Aspirin ile ilişkili bir başka durum olan Reye sendromu, ölüm oranı yüksek, etiyolojisi bilinmeyen ve nadir görülen bir hastalıktır. Karaciğer fonksiyon bozukluğu, hipoglisemi, asidoz ve ensefalopati ile karakterizedir. Genellikle önce influenza’ya benzeyen hafif bir hastalık şeklinde çocuk ve gençlerde görülür. Kusmanın ve bilinç değişikliklerinin eşlik ettiği viral enfeksiyonlardahastalık geçene kadar aspirin tedavisine ara verilmelidir.

Aspirin trombosit agregasyonunu engeller ve kanama zamanını uzatır. Vitamin K' ya bağımlı faktörleri etkileyerek protrombin zamanında uzamaya neden olabilir. Trombosit fonksiyon bozukluğuna bağlı hafif kanamalar, tedavi başlangıcında burun kanamaları görülebilir. Diş çekilecek ya da cerrahi uygulanacaksa iki hafta önce tedavinin kesilmesi önerilmektedir. Aspirin aşırı duyarlılığının görülme sıklığı toplumda % 0.3-0.9, kronik ürtikerli hastalarda % 20 ve kronik, astım ve nazal polipli hastalarda ise % 3-4 arasında değişmektedir. Aspirin alımından 3 saat sonra anjioödem, ürtiker ve ciddi rinore aspirin intoleransını gösterir.

Kulak çınlaması ve yüksek frekanslara karşı işitme kaybı aspirin kullanımı sırasında görülebilen yan etkilerdendir. Vertigo, denge kaybı ve baş dönmesi tinnitusa eşlik edebilir; aspirinin iç kulak üzerindeki etkisi nedeniyle görülürler. Bu etkiler serum düzeyi ile orantılıdır ve 24-72 saatte düzelirler.

Bir diğer yan etkisi salisilizmdir. Ateş, dehidratasyon ve idrarı alkali yapacak ilaç kullanımı salisilizme eğilim yaratır. Uykuya eğilim, irritabilite ve hiperpne ve daha küçük çocuklarda metabolik asidoz ve ketozis gelişebilir. Abdominal ağrı ve kusma, santral sinir sistemi uyarımını takiben hiperkinetik ajitasyon, konuşma bozukluğu, delirium ve konvülsiyonu stupor ve koma gelişir. Bu nedenle bulantı, kusma ve diyaresi olanlarda ilaç geçici olarak kesilmelidir.

Günlük doz erişkinler için günde 6 defaya kadar 500 mg, çocuklar için 2 yaşına kadar olanlarda 3-4 x 50 mg, 2-7 yaş arasında olanlara 3-4 x 100 mg ve 7 yaşından büyüklere 3-4 x 200 mg’dır.

Ülkemizde aspirinin 80, 100, 300, 450, 500 mg’lık tabletleri, 100, 150, 300, 500 mg’lık enterik tabletleri, 300 mg aspirin, 330 mg aspirin + 200 mg Vit C, 400 mg aspirin + 240 mg Vit C içeren efervesan tabletleri, 500 mg aspirin + 50 mg kafein, 400 mg aspirin + 50 mg kafein + 9.6 mg kodein, 250 mg aspirin + 200 mg asetaminofen + 50 mg kafein, 300 mg aspirin + 200 mg asetaminofen + 300 mg Vit C içeren kombine tabletleri vardır (Tablo 1).

3.     Opioid analjezikler:

Şiddetli ağrıların giderilebilmesi için opioidler kullanılır. Bu grupta morfin ve kodein gibi opioidler yer alır ve en sık kullanılan morfindir.

·         Morfin:

Morfin ağrı yolaklarını hem spinal düzeyde hem de supraspinal düzeyde etkileyerek analjezi oluşturur Supraspinal düzeyde, santral sinir sistemindeki (SSS) nöronlarda opioid reseptörlerine bağlanmak suretiyle opioid peptidlerin etkilerini taklit eder. Spinal düzeyde ise presinaptik opioid reseptörlerini aktive ederek etki yapar.

Morfin cilt altı (s.c.) ve i.m. uygulama sonrası çabuk emilir. Uygulanan morfin dozunun büyük kısmı karaciğerde ve barsakta glukronik asitle konjuge edilir. Bu konjugasyon sonucunda morfin-3-glukronid ve morfin-6-glukronid metabolitleri oluşur. Morfin-6-glukronidin farmakolojik etkisi vardır. Morfinin diğer aktif metaboliti kuvvetli öksürük kesici etkisi olan kodeindir. Glukronid şekline dönüşen metabolitler enterohepatik dolaşıma geçer. Morfin plasentaya, eser miktarda da süte ve tere geçer. Eliminasyon yarılanma ömrü 1.7 saattir. Morfinin % 10’u konjugatları halinde safra yolu ile itrah edilir. Geri kalan kısmı ise idrarla vücuttan uzaklaştırılır.

Postoperatif ağrılar, kırık, yaralanma ve diğer tür travmalar sonrasında oluşan ağrılarda endikedir. Morfin hastanın ağrısını keser, hasta ağrıyı duysa bile kendini rahat ve huzurlu hisseder. Hastanın endişe, anksiyete ve ruhi gerginliğini azaltmak suretiyle hastada belirgin bir öfori oluşturur.

Kafa travmalarında artmış olan kafa içi basıncı morfin uygulaması ile daha da artacağından bu gibi durumlarda morfin kontrendikedir. Biliyer kanal ameliyatı geçirmiş, safra koliği, bronşiyal astımı ve solunum rezervi düşük olan hastalara morfin uygulanmamalıdır. Epilepsili hastalarda morfin uygulanması konvülsiyon eşiğini düşürerek epilepsi nöbetine sebep olabilir.

Morfinin en önemli yan tesiri solunumu deprese etmesidir. Solunumun hem hızını hem de derinliğini azaltarak düzensiz veya periyodik solunuma neden olur. Öksürük merkezini deprese ederek antitusif etkinlik yapar. SSS’ni etkilemek suretiyle bulantı ve kusma, gözde miyozis ve hipotermi de yapabilir. Morfinin SSS ile ilgili olmayan etkileri ise GİS’de barsak hareketlerini etkilemek süretiyle konstipasyon ve safra koliği, mesanede hem sfinkteri hem de detrusor kasını kasmak suretiyle miksiyon güçlüğü ve idrar retansiyonudur. Bundan başka, morfin histamin salınımına neden olarak bronkokonstriksiyon da yapabilmektedir.

Morfin hidroklorür ampul s.c., i.m. ve i.v. uygulanabilir. Erişkin dozu ortalama 10 mg’dır, 5-20 mg arasında değişir. Çocuklarda s.c. veya i.m. yoldan 0.1-0.2 mg/kg dozunda (maksimum 15 mg) uygulanır. Erişkinlerde ayrıca i.v. bolus, i.v. infüzyonla, oral ve epidural yoldan da kullanılabilir. Ülkemizde 10-20 mg/ml’lik ampul ile 10, 30, 60, 100 mg’lı tablet ve mikropellet kapsülleri vardır(Tablo 1).  

·         Kodein:

Kodein karaciğerde biyotransformasyonla morfine dönüşmek suretiyle analjezik etki yapar. Bu dönüşüm karaciğerde bulunan sitokrom p-450 enzimi tarafından gerçekleştirilir. Farmakolojik etkileri morfininkine benzemesine rağmen, analjezik gücü morfinin onikide biridir ve genellikle bazı orta derece ağrılarda yararlıdır. Öksürük kesmek için de çok yararlıdır. Kodein morfinden daha az sedasyon ve solunum depresyonu oluşturur ve sindirim sistemi etkileri çok daha azdır. Enzim aktivitesi doğuşta son derece düşüktür ve yaşla birlikte artar. Bu da kodein kullanımının yeni doğan ve süt çocuklarında etkin olmayacağını düşündürmektedir. Ancak kodein ve asetaminofenin beraber kullanıldıklarında infantta postoperatif analjeziyi sağladıkları gösterilmiştir. Kodein oral, rektal, veya nadiren anestezi altında i.m. olarak verilebilir. Oral ve rektal yolla verildiğinde emilim hızlıdır ve tepe plazma konsantrasyonlarına 1 saat içinde ulaşılır. Histamin kaynaklı olduğu düşünülen ciddi hipotansiyon nedeniyle asla intravenöz verilmez. Kodeinin yarı zamanın düşük doğum ağırlıklı yeni doğanlarda arttığı gösterilmiştir ve bu nedenle dozlar arasında daha uzun aralıklar bırakılmalıdır. Çocuklarda doz kodein içeriğine göre 0.5-1 mg/kg’dır ve 4-6 saatte bir oral olarak verilir. Ülkemizde parasetamol (300 mg), kodein fosfat (10 mg), klorfeniramin maleat (2 mg) şeklinde kapsülleri, parasetamol (500 mg),  kodein fosfat (10 mg), kafein (30 mg) veya parasetamol (300 mg),  kodein fosfat (7.5 mg), kafein (30 mg) şeklinde tablet formları vardır(Tablo 1).

Tablo 1: Çocuklarda kullanılan önemli bazı analjeziklerin dozları ve piyasada bulunan formülasyonları