Çocuklarda Anti-Enüretik İlaçlar

Enürezis ya da nokturnal inkontinans en basit tanımıyla uykuda aralıklarla idrar kaçırmadır. Eğer çocuğun ek bir alt üriner sistem semptomu yoksa monosemptomatik enürezis (MSE) terimi kullanılmaktadır. Günümüzde enürezis etiyolojisinde rol oynadığı düşünülen temel faktörler genetik miras, uyku/uyanma bozuklukları, fonksiyonel mesane kapasitesindeki yetersizlikler ve gece idrar üretimindeki artıştır. MSE’li çocukların büyük bir kısmında, normal sirkadian döngünün bir parçası olan nokturnal vazopressin artışı gözlenememektedir. Bunun sonucunda idrar geceleri yeteri kadar konsantre edilememekte ve gündüze göre daha yüksek miktarda sudan zengin idrar üretilmektedir. Nokturnal idrar üretimi, mesane’nin depolama kapasitesini aştığında, çocuk uyanamazsa enüretik atak yaşanmaktadır. Bu grupta pratikte en sık kullanılan desmopressinden ayrıntılı, imipramin’den ise kısaca bahsedilecektir.

Desmopresin:

Arjinin vazopressin (AVP), hipotalamus tarafından üretilip, hiperosmolarite veya hipovolemi durumunda hipofiz bezinden dolaşıma salınan, 9 amino asitin oluşturduğu, polipeptid yapısında bir hormondur. AVP, toplayıcı kanallar ve distal tübüllerde V2 reseptörlerine etkiyle suyun geri emilimini sağlar. V2 reseptör aktivasyonu aynı zamanda sodyum reabsorpsiyonunu arttırarak renal medullada hipertonik bir ortam oluşmasına ve böylelikle suyun daha fazla geri emilmesine neden olur. Damar duvarında bulunan V1 reseptörü ise, AVP’nin vazokonstriktör etkisinden sorumludur.

Desmopresin (1-deamino-8-D-arjinin vazopressin; dDAVP)  polipeptid zincirde ilk sırada bulunan sistein’in deaminasyonu ve sekizinci sırada bulunan L-arjinin’in D-arjinin ile yer değiştirmesi sonucunda oluşan, sentetik vazopressin analoğudur. AVP yapısındaki bu değişiklikler, vazokonstriktör etkinin ortadan kaybolmasına, antidiüretik aktivitenin 4 kat artmasına neden olmaktadır.

Desmopresin’in klinikte uygulaması kolay ve hızlı olup; noktürnal poliüri ile birlikte normal me­sane kapasiteli, aylık ıslatma sayısı az olan, gündüz semptomlarının eşlik etmediği ve aile öyküsü olan, uzun süreli evden ayrı kalınması gereken çocuklar­da kullanımı önerilmektedir. Desmopressin ile yapılan çalışma­larda ıslak gece sayısında azalma oranı % 16-88, ta­mamen kuru kalma % 12-70 olup, kontrollü olmayan uzun süreli çalışmalarda etkinliği % 60-70 oranında gösterilmiştir.

Tablet, melt ve nazal formları bulunmaktadır. Tablet formları; 0.1 mg ve 0.2 mg olup önerilen doz 0.2-0.4 mg/gün’dür. Na­zal sprey formu; santral diabetes insipidus ve idrarı yoğunlaştırma kapasitesinin ölçümü amacıyla 10-20 mcg/gün dozlarında kullanılmaktadır. Günümüzde intranazal kullanım, uygulama zorlukları ile alerjik rinit, nazal ödem veya üst solunum yolu enfeksiyonu gibi durumlarda burundan desmopressin emiliminin artması nedenleriyle enüreziste önerilmemektedir.

Melt formları (sublingual oral liyofilize) 60 mcg ve 120 mcg’dır. Klinikte iki endikasyonda kullanılmaktadır: santral diabetes insipidus ve enürezis. Beş yaşından itibaren kullanılır. Başlangıç dozu olarak, yatmadan yarım saat önce dilaltına 120 mikrogram yerleştirilir. Onbeş günlük bir kullanım sonucunda tedaviye yanıt yetersiz kalırsa 240 mikrograma kadar çıkılabilir. İlaç dozu, hastanın kilosu ve yaşına göre değişken­lik göstermez. Desmopressin tedavisi sırasında 3 ayda bir 1-3 hafta ara verilerek etkinlik kontrol edil­meli relaps olduğunda tekrar etkin doza geçilmeli­dir. Üç ay boyunca kuru kalındıysa doz azaltılarak kesilebilir. Kür şansının arttırılabilmesi için aralıklı tedavi protokolleri de gündeme gelmiştir.

Genel olarak desmopresin güvenilir bir ilaçtır. Tedavi görenlerin çok azında yan etki görülür. Bunlar, baş ağrısı, bulantı ve mide ağrısıdır. Tedavi sırasında su kısıtlanmazsa ve fazla sıvı tüketilirse, su tutulmasına bağlı su intoksikasyonu ve hiponatremi gelişebilir. Bu komplikasyonu önlemede en kolay ve pratik yöntem; desmopresini uygulamadan önceki 1 saat ve sonraki 8 saat içinde alınan sıvı miktarı sadece susuzluğu giderecek kadar olmalıdır. Hiponatreminin klinik bulguları başağrısı, bulantı, kusma ve konvülziyon olarak sıralanabilir. Yapılan çalışmalarda hiponatremi riskinin intranazal formülasyonda daha fazla olduğu bildirilmiştir. Bunun nedeni bazı çocuklarda intranazal desmopresin’in 24 saate varan bir süre boyunca etki göstermesidir. Antidiüretik hormonu serbestleştirdiği bilinen ilaçlar,  örneğin trisiklik antidepresanlar, klorpromazin ve karbamazepin antidiüretik etkiyi ve su tutulması riskini artırabilir.

Minirin şu hallerde kullanılmamalıdır: psikojenik polidipsi, dekompanse kalp yetmezliği ve diüretik alan hastalar. Ülkemizde desmopresin’in % 0.1 mg/ml’lik nazal spreyi ile 60 ve 120 mikrogramlık melt tabletleri bulunmaktadır. Tablet formları ise artık üretilmemektedir (Tablo 9).

İmipramin:

Antikolinerjik ve düz kas için miyorelaksan etkileri olduğu bilinen imipramin’in detrusor aşırı aktivitesini baskılayarak ve mesane kapasitesini arttırarak etki ettiği düşünülmektedir. Bununla beraber santral noradrenerjik stimülasyon ile REM uykusunu baskıladığı ve uyanmayı kolaylaştırdığı öne sürülmüştür. Son olası etki mekanizması ise vazopressin salınımını arttırarak noktürnal idrar üretimini azalttığıdır.

İmipramin sindirim kanalından hızla ve hemen tamamen emilir. Besinler emilimini veya biyoyararlanımını etkilemez. Oral yoldan alınan imipramin karaciğerden ilk geçişi sırasında kısmen desmetilimipramine dönüşür ve plazmadan ortalama yarı ömrü 19 saat olacak şekilde uzaklaştırılır. Verilen dozun % 80’i idrarla ve % 20’si dışkıyla inaktif metabolitler şeklinde vücuttan atılır.

İmipramine kullanımı ile ilgili en önemli sorun kardiyotoksik yan etkileridir. Yüksek dozda kullanım ölümle sonuçlanabilir. Çocukta çarpıntı veya senkop öyküsü varsa ya da ailesinde ani kardiyak ölüm, aritmi gibi kardiyak hastalıklar mevcutsa, imipramine tedavisine başlamadan önce olası “uzun QT sendromu” tanısı elektrokardiyografi ile ekarte edilmelidir.

Enürezis tedavisinde günde tek doz, 10-25 mg ve bunun da gece yatmadan hemen önce alınması önerilmektedir. İstenilen etki elde edilene kadar doz haftada 10 ile 25 mg arttırılır. Maksimum doz 6-12 yaş aralığı için 50 mg/gün, 12-14 yaş aralığı için 75 mg/gün’dür. Olumlu etki 1 ay içerisinde değerlendirilmelidir. Kısmi yanıt alınanlarda, tedaviye desmopresin eklenebilir. Tedavinin başarılı olduğu hastalarda, tolerans riskini azaltmak için doz kademeli olarak düşürülmeli ve her 3 ayda bir en az 2 haftalık ilaçsız dönemler planlanmalıdır.

İmipraminin etkinliği birçok randomize çalışmada plaseboya üstünlüğünü kanıtlamıştır. Genel olarak hastaların % 50’sinde olumlu etki sağladığı gösterilmiştir. Tedavinin sonlandırılmasından sonra bulguların nüks etmesi sık karşılaşılan bir durumdur. Özellikle standart tedavi yaklaşımlarının (alarm, desmopresin, antikolinerjikler) başarısız olduğu vakalarda etkinliği gösterilmiştir. Fakat olumsuz yan etki profili nedeniyle imipramin’in günümüzde sadece üçüncü basamak tedavide ve referans merkezlerinde kullanılması önerilmektedir.

Ülkemizde imipramin’in 10 ve 25 mg’lık drajeleri vardır (Tablo 9).

Tablo 9: Çocuklarda kullanılan önemli bazı anti-enüretiklerin dozları ve piyasada bulunan formülasyonları