Çocuklarda Anti-Kolinerjikler

Detrüsör kontraksiyonu muskarinik asetil kolin reseptörleri aracılığı ile olmaktadır. Aşırı aktif mesanede görülen inhibe edilemeyen kontraksiyonlarda muskarinik reseptörler aracıdır. Antikolinerjikler Detrüsör duz kas liflerinde ve diğer yapılarda yerleşmiş olan M2 ve M3 muskarinik reseptorlerini inhibe ederek detrüsör kontraksiyonunu engellerler. Antikolinerjik tedavide kullanılan 6 farmakolojik ajan vardır. Bunlar oksibutinin, tolterodin, propiverin, trospiyum, darifenasin ve solifenasindir. Genel olarak antikolinerjikler tersiyer ve kuarterner amin yapısında ilaçlardır. Tersiyer aminler daha lipofiliktir ve moleküler yükleri daha azdır. Bunlar gastrointestinal sistemden (GİS) iyi emilirler ve santral sinir sistemine (SSS) geçebilirler. Kuarterner amin yapısındakiler ise GİS’den iyi emilmezler ve SSS’ye geçemedikleri için yan etkileri sınırlıdır. Çocuk yaş grubu literatüründe oksibutinin, tolterodin, propiverin ve trospiyumun kullanıldığı çalışmalar bulunmaktadır.

·         Oksibutinin:

Pediatrik aşırı aktif mesanede en yaygın kullanılan ve bu konuda ABD’de onaylanmış tek antimuskarinik ajandır. Özellikle M1 ve M3 muskarinik reseptörlerine karşı afinitesi M2 reseptörlerinden daha yüksektir. Bu ilacın antimuskarinik, lidokaine benzer amin yapısı nedeniyle lokal anestezik etkileri ile kalsiyum kanal antagonisti olmasından dolayı da spazmolitik etkisi bulunmaktadır.

GİS’den iyi emilir ve karaciğerde sitokrom P450 enzimi ile çok sayıda metabolitine ayrılır. Primer metaboliti olan N-desetiloksibutinin ağız kuruluğu ve diğer yan etkilerden başlıca sorumlu metabolittir. Maksimum etki oral alımdan 3-6 saat sonra ortaya çıkmakta ve 6-10 saat sürmektedir. Bu nedenle günlük dozun 3 eşit parça halinde 8 saat arayla uygulanması gerekir. Günlük dozu 0.3-0.5 mg/kg’dır.

Yan etkiler çocuklarda erişkin hasta grubuna göre daha sık görülmektedir. Bunların önde gelenleri yüz ve boyun cildinde belirgin olan kızarıklık, terlemede azalma ve ağız kuruluğudur. Diğer bir yan etki olan konstipasyon, özellikle bu ilacın kullanıldığı hastalık gruplarında sık görülen konstipasyonun tedavisini daha da güçleştirebilir. SSS ile ilgili yan etkiler sersemlik hissi, kişilik değişiklikleri, baş ağrısı, görme bulanıklığı, bulantı ve uyku bozukluklarıdır.

Hızlı salınımlı (immediate release, IR) formu en eski formudur ve kullanılması esnasında dalgalı plazma konsantrasyonları en çok bu formu ile ortaya çıkmaktadır. Bu problemi ortadan kaldırmaya yönelik olarak yeni formulasyonlar üretilmiştir. Yavaş salınan formu (extended release, ER) günde bir kez kullanılmakta ve 24 saate kadar süren sabit plazma konsantrasyonları sağlamaktadır. ER formunda ana ilaç alt gastrointestinal sistemde salındığı için sitokrom P450 enziminden çok daha az etkilenir ve aktif metabolitin oluşumu da limitlenir, dolayısıyla da yan etkileri daha az gözlenir. Transdermal salınım sistemli (transdermal delivery system, TDS) haftada iki kez uygulanır. Hasta uyumu ve tolerabilitesi bu formulasyonda daha yüksektir, ancak pruritis ve eritem gibi cilt problemleri daha sık görülmektedir.

İntravezikal olarak uygulandığında mesane yüksek konsantrasyonda ilaca maruz kalmaktadır. Kalsiyum antagonisti etkisi ile mesane düz kaslarında gevşeme etkisinden ve lokal anestezik özelliğinden bu uygulama ile daha fazla yararlanılabileceği düşünülmektedir.

Ülkemizde oksibutininin hızlı salınımlı 5 mg tableti ile 5 mg/5 ml’lik şurubu mevcuttur (Tablo 10).

·         Tolterodin:

Herhangi bir muskarinik reseptör alt tipine selektif etki göstermeyen, ancak hedef spesifik bir tersiyer amindir. Birçok çalışmada klinik etkinlik olarak oksibutinine benzer sonuçlar bildirilmiştir. Tükrük bezlerine afinitesi çok daha düşüktür, dolayısıyla ağız kuruluğu daha az görülmektedir. Yağda çözünürlüğünün oksibutinin’e göre 30 kat daha düşük olması, kan beyin bariyerini geçme ve SSS’ne ait yan etkilerin görülme olasılığını azaltmaktadır.

Tolterodin, oral uygulama sonrasında karaciğerde sitokrom P450 enzimi ile ilk geçiş metabolizmasına uğrar ve farmakolojik olarak eşdeğer etkinliğe sahip major
metaboliti olan 5-hidroksimetil türevi oluşur.Gıdaların tolterodinin biyoyararlanımı üzerinde etkisi yoktur. Yarı ömrü 2-3 saat arasındadır, ancak mesane üzerine olan etkileri daha uzun sürmektedir. 

Tolterodinin hem anında etki eden hızlı formu, hem de yavaş salınımlı tabletleri vardır. Yavaş salınımlı tabletlerin hem etkinlik hem de tolerabilitesi daha iyidir. Kısa etkili formu 12 saat arayla günde 2 doz halinde, uzun etkili formu ise günde tek doz olarak kullanılmaktadır. Pediatrik yaş grubunda önerilen doz 0.1 mg/kg’dır. Ülkemizde 1 ve 2 mg'lik kısa etkili tabletleri ile 4 mg’lık uzun etkili kapsülleri mevcuttur (Tablo 10).

·         Propiverin:

Propiverin cocuklardaki kullanımı Almanya’da onaylanmış, antikolinerjik ve kalsiyum kanal blokajı etkileri olan bir moleküldür. Mesane üzerine olan etkileri oksibutinine benzer. M1 ve M3 reseptörlerine yüksek, M2 reseptörlerine ise düşük afinite gösterir.

Oral alındıktan sonra gastrointestinal sistemden hızla absorbe olur ve karaciğerde büyük oranda ilk geçiş metabolizmasına uğrar ve çeşitli aktif metabolitlerine (propiverin-N-oksitin gibi) ayrılır. Yarı ömrü 11 ile 14 saat arasında değişmektedir. 

Pediatrik yaş grubunda propiverin ile ilgili deneyim daha çok nörojenik etiyolojiye bağlı alt üriner sistem disfonksiyonlarında edinilmiştir. Daha önce kullanılan oksibutinin ve trospiyum ile başarı elde edilemeyen meningomyeloselli çocukların büyük bir bölümü propiverinden fayda görmüştür. Yine başka çalışmalarda bu ilacın oksibutinin kadar etkin olduğu, oksibutinine göre daha iyi tolere edildiği ve daha az yan etkilerinin olduğu ortaya konulmuştur. Enürezisli çocuklarda propiverinle % 80'e varan başarı oranları da bildirilmektedir.

Ülkemizde propiverin’in 15 mg’lık drajeleri bulunmaktadır, ancak ülkemizde çocuklardaki kullanımı onaylanmamıştır. 

·         Trospiyum:

Trospium hidrofilik kuarterner amin yapıdadır ve kan beyin bariyerini rahatlıkla geçememektedir. Bu nedenle trospiyum ile oksibutinin ve tolterodinin aksine, SSS'i ile ilgili yan etkilere daha az oranda rastlanır. İlacın M1 ve M3 reseptörlerine afinitesi yüksek, M2 reseptörlerine afinitesi düşüktür. Yine oksibutinin ve tolterodinin aksine sitokrom P450 sistemi ile metabolize edilmesi ihmal edilebilir düzeydedir. Bu nedenle trospiyum ile metabolik ilaç etkileşimleri de beklenmez. Trospium primer olarak değişmeden böbrekler tarafından (% 80) atılır. Bu şekilde atılım ile intravezikal farmakolojik aktivite gösterebilir. Bu özellik tükrük bezlerine olan etkisi ile karşılaştırıldığında neden mesane üzerine daha büyük etki gösterdiğini de açıklayabilir. Yiyeceklerle etkileşimi nedeniyle aç iken alınmalıdır. Plazma yarı ömrü yaklaşık 20 saattir. 

Aşırı aktif mesane tanısı olan 62 pediatrik olgunun incelendiği plasebo kontrollü bir çalışmada terapotik etki %32 olguda mükemmel, % 42 olguda iyi bulunmuş, bu sonuçların plaseboya göre anlamlı olarak yüksek olduğu saptanmıştır. Çalışmada ikiye bölünerek kullanılan 15-25 mg’lık dozların çocuk yaş grubunda uygun olduğu vurgulanmıştır. Baş ağrısı, sersemlik hissi, ağız kuruluğu gibi yan etkilerin görülme oranı %10’dur.

Ülkemizde 30 mg’lık tabletleri vardır, ancak 12 yaşından küçük çocuklarda kullanımı kontrendikedir.

·         Darifenasin:

Darifenasin tersiyer amin yapısında, potent ve kompetetif selektif M3 reseptör antogonistidir. M3 reseptör selektivitesi olan ilaçların, diğer muskarinik reseptör alt tiplerine etki etmediklerinden dolayı, daha az yan etkili ve mesanede daha çok etkili olabilecekleri düşünülmektedir. Ancak klinik pratikte diğer antikolinerjiklere benzer etkinlik ve yan etki profilleri vardır.

Oral alımının ardından gastrointrestinal sistemden iyi emilir ve karaciğerde sitokrom P450 enzimi tarafından metabolize edilir. Metabolitlerinin % 60 kadarı idrarla, % 40 kadarı da feçes ile atılır. Vücuttan atılan darifenasinin yalnızca küçük bir bölümü (% 3) değişmemiş darifenasin şeklindedir.

Plasebo kontrollü çalışmalarda haftalık inkontinans epizotlarını, miksiyon frekansını, ani sıkışma hissinin şiddet ve frekansını azalttığı gösterilmiştir. En sık yan etkileri hafif ağız kuruluğu ve konstipasyondur. Darifenasin günde tek doz kullanım kolaylığı sağlayan, etkili ve iyi tolere edilebilen bir ajandır. Bununla birlikte nörojenik alt üriner sistem disfonksiyonlu hastalarda ve çocuklarda darifenasinin etkinliği ile ilgili yeni çalışmalara ihtiyaç vardır.

Ülkemizde 7.5 ve 15 mg’lık uzatılmış salınımlı tabletleri vardır, ancak çocuklarda kullanımı onaylı değildir.

·         Solifenasin:

Solifenasin süksinat aşırı etkin mesane tedavisinde son yıllarda kabul görmüş kalsiyum antagonisti aktivite de gösteren, aktif metabolitleri ile etkinliği artan potent bir antimuskariniktir. Mesane üzerine selektivitesi (tolterodin ve oksibutinine göre) tükrük bezlerinden çok daha fazla olduğu invivo ve invitro çalışmalarda gösterilmiştir. Tavsiye edilen dozu 5 mg olmakla birlikte bu dozun iyi tolere edildiði hastalarda 10 mg 1x1/gün dozuna da çıkılabilir. Çocuklarda kullanımı ile ilgili herhangi bir randomize çalışma olmaması nedeniyle burada ayrıntılarına değinilmeyecektir.

Ülkemizde 5 ve 10 mg’lık tabletleri vardır, ancak çocuklarda kullanımı önerilmemektedir.

Tablo 10: Çocuklarda kullanılan önemli bazı anti-kolinerjiklerin dozları ve piyasada bulunan formülasyonları