Çocuklarda İnmemiş Testisin Hormonal Tedavisi

İnmemiş testiste hormon tedavisinin kullanımı iki amaçla yapılmaktadır. Bunlardan birincisi inmemiş testisin skrotuma inmesini sağlamak, diğeri ise bu testisin fertilite potansiyelini arttırmaktır.

İnmemiş testis tedavisinde insan koryonik gonadotropini (hCG) ve gonadotropin serbestleştirici hormon (GnRH) yaygın olarak kullanılmaktadır. Ayrıca bu iki ajanın yanı sıra, luteinizan hormon serbestleştirici hormon (LHRH) ile insan menapozal gonadotropinleri (hMG) de tek başına veya diğer ajanlarla kombine şekilde kullanılmaktadır. hCG’nin etkisi LH ile neredeyse aynıdır. hCG’nin az miktarda FSH benzeri etkisi de bulunmaktadır. Leydig hücrelerini uyararak gonadal steroid hormonlarının üretimini stimüle etmektedir. GnRH ise hipofizer LH üretimini uyararak Leydig hücrelerinden testosteron üretimini arttırır. Aynı zamanda hipofizer FSH üretimini de arttırarak Sertoli hücrelerini uyarır. Önerilen ilaç dozları hCG için, 4 hafta süreyle, haftada bir olacak şekilde, ya 100 İU/kg ya da 10 kilogramın altındaki çocuklara 1000 İU, 10-20 kilogram arasındaki çocuklara 1500 İÜ ve 20 kilogramdan büyük çocuklara 2500 İÜ şeklinde toplam 4000-10000 uluslararası ünitedir. GnRH için ise nazal sprey seklinde 4 hafta boyunca günde 1.2 mg şeklindedir. 

hCG çocuklarda testosteron yapımını artırmak üzere Leydig hücrelerini uyarmak için verilir. Tek bir intramusküler (i.m.) veya subkütan (s.c.) hCG enjeksiyonundan sonra, maksimum hCG plazma düzeylerine erkeklerde yaklaşık 6 saatten sonra erişilir. hCG daha çok böbreklerde olmak üzere yaklaşık % 80 oranında metabolize olur. Intramusküler ve subkütan yoldan hCG uygulanması, absorpsiyon ve yaklaşık 33 saat olarak görünen eliminasyon yarılanma ömrüne göre biyoeşdeğerdir.  Çocuklardaki endiikasyonu bir anatomik engele bağlı olmayan inmemiş testistir.

Hormonal tedavinin inmemiş testis üzerine etkinliğini değerlendiren meta-analizlere baktığımızda; retraktil testis bulunan çocuklar değerlendirme dışı bırakıldığında, başarı oranları GnRH verilenlerde %12, hCG verilenlerde %19 ve plasebo grubunda ise %5 oranında saptandı.

Yardımcı Tedavi Olarak (Neoadjuvan, Adjuvan) Hormonal Tedavi

Hormon tedavisi orşiopeksi sonrasında da (adjuvan) kullanılabilir. Bir çalışmada orşiopeksi sonrasında GnRH tedavisi ile hastaların %75’inde toplam germ hücre sayısının arttığı rapor edilmiştir. Bu çalışmada orşiopeksi sonrası 12 hastaya GnRH analoğu olan naferelin verilmiş ve 8 hastada sperm parametrelerinin daha iyi olduğu bildirilmiştir. Bir başka çalışmada ise, orşiopeksi ameliyatı sonrasında 6 ay boyunca gün aşırı intranazal buserelin tedavisinin germ hücreleri üzerinde uzun süreli pozitif bir etkisi olduğunu ve sperm parametrelerinin adjuvant hormonal tedavi alan grupta, almayanlara oranla daha iyi olduğu ortaya konulmuştur.

Hormonal tedavi ameliyat öncesinde de (neoadjuvan) verilebilir. Schwentner ve arkadaşlarının yaptıkları prospektif randomize çalışmalarında toplam 42 erkek çocuk; sadece orşiopeksi yapılanlar (21 çocuk) ve orşiopeksi öncesi 4 hafta süreyle 1.2 mg/gün 4 hafta süreyle nazal sprey şeklinde GnRH verilen ve daha sonra orşiopeksi uygulanan 21 çocuğa randomize edilmiş ve tüm olgulara orşiopeksi esnasında testis biyopsisi yapılmıştır. Neoadjuvan hormonal tedavi verilen grupta ortalama fertilite indeksinin sadece orşiopeksi yapılanlara oranla daha iyi olduğunu göstermişlerdir. Yakın zamanda bu çalışmaya çok benzer başka bir çalışmayı ise Jallouli ve arkadaşları yapmışlar ve aynı şekilde neoadjuvan hormon (gonadorelin) tedavisi alan gruptaki fertilite indeksinin, sadece cerrahi yapılan gruba göre daha iyi olduğunu, ancak yaş dağılımı açısından bakıldığında hormonal tedavi verilen grupta bir fark bulamadıklarını rapor etmişlerdir.

Hormon Tedavisinin Yan Etkileri

Hormon tedavilerinin erken epifiz kapanması, çocukta saldırgan davranış tarzı, skrotumda pigmentasyon artışı, peniste büyüme, kilo alma hızında artış, germ hücre apoptosisinde artış, hCG ile hücresel bağışıklıkta geçici azalma, enjeksiyon yerinde tekrarlayan ağrı, ağrılı ereksiyon, pubik kıllanma gibi sekonder seks karakterlerinin hızla ortaya çıkması gibi yan etkiler bildirilmiştir.

Hormonal tedavinin bu gibi yan etkilerinin genel olarak az ve geçici olduğu kabul edilmektedir. Ancak özellikle son yıllarda Kuzey Avrupa kokenli calismalarda germ hücreleri üzerin zararlı etkilerinden bahsedilmektedir. Bazı çalışmalarda prepubertal erkek hastalarda orşiopeksi öncesinde uygulanan hCG tedavisinin germ hücreleri üzerinde apoptotik değişimlere neden olduğu ve testiste enflamatuar değişiklikler yarattığını ve öncesinde hCG tedavisi almadan primer cerrahi uygulanan hastalarda ise bu değişimlerin görülmediğini rapor ettiler. Nordic Concensus Group yayınladığı raporunda hormonal tedavinin kısa dönemde kötü sonuçları ve uzun dönemde germ hücrelerinde artmış apoptozise neden olarak spermatogenez üzerinde kötü etkileri nedenleriyle hormonal tedaviyi önermemektedir.

Ülkemizde insan koryonik gonadotropininin 500, 1500, 2000 ve 5000 İU’lik ampülleri bulunmaktadır (Tablo 12).

Tablo 12. Çocuklarda inmemiş testis tedavisinde kullanılan önemli bazı ilaçların dozları ve piyasada bulunan formülasyonları

I.        ÇOCUKLARDA LAKSATİF VE PURGATİFLER

Laksatifler (yumuşatıcılar, müshil) feçesin yumuşamasını sağlayan ve böylece defekasyon sırasında atılmasını kolaylaştıran ilaçlardır. Purgatifler (katartikler) ise feçesin sulu halde kalmasını sağlayan, istem dışı olarak hızlı bir şekilde atılmasına ve kalın barsağın boşalmasına neden olan ilaçlardır. Genellikle purgatif etki, laksatif etkinin şiddetlenmiş şeklidir.

1)    Yumuşatıcı laksatifler: Mutad dozlarda etkileri 1-3 günde ortaya çıkar. Diyare oluşturmaksızın sadece feçesi yumuşatırlar. Bu grupta lubrikanlar ve nemlendiriciler bulunur.

i)      Lubrikanlar: Bu grupta en önemlisi sıvı vazelindir. Petrolün distilasyonu sonucu elde edilen sıvı hidrokarbonların karışımından elde edilir. Mineral yağ veya sıvı parafin diye de adlandırılır. Bu madde mide-barsak kanalından sindirilemnez, Absorpsiyonu hiç denecek kadar az olduğundan barsak lümeninde kalır. Ağız yolundan başka, enema şeklinde rektal yoldan da verilebilir. Defekasyonun anüsten dışarı sızması hastayı rahatsız eden bir özelliğidir. Beş yaş altındaki çocuklarda kullanımı önerilmez. Beş-11 yaş aralığındaki çocuklara günde 5-20 ml, 12 yaşın üzerindeki çocuklara ise günde 15-45 ml verilir. Bu grupta bulunan bir diğer ilaç ise gliserindir. Bu maddeyi içerenfitillerin rektuma uygulanması ile (bebek ve çocuklarda 1-1.5 gr) içeren de benzer sonuçlar alınabilir. Ülkemizde sıvı vazelin’in 200 ml’lik şişeleri, gliserin’in ise 3.3 gr ve 1.4 gr’lık fitilleri vardır. 

ii)     Nemlendiriciler: Anyonik deterjan niteliğindedir. Yüzey gerilimini düşürerek, barsak suyu ile yağların feçes kitlesi içine kolayca nüfuz etmesini ve feçesin yumuşamasına neden olurlar. Bu gruptaki ilaçlar arasında en önemlisi dokuzat’tır. Diyare ve abdominal kramp yan etkilerindendir. Çocuklara ağızdan günde, 3 yaşından küçükse 10-40 mg, 3-6 yaşlar arasındaysa 20-60 mg, 6-12 yaşları arasındaysa 40-120 mg verilirler. Büyükler ise 50-500 mg verilirler. Müstahzarları artık ülkemizde üretilmemektedir. 

2)    Kitle oluşturan laksatifler: Metil selüloz, kalsiyum polikarbofil, psilyum tohumları, agar ve kepek bu gurupta yer alan ilaçlardır. Mide-barsak kanalı içinde su ile temasa girdiklerinde su tutarak şişer ve kitleleri artar. Böylece feçesin yumuşak kalmasını sağlar. Kronik konstipasyon tedavisinde tercih edilir. Etkileri tedavinin 2-4. gününde başlar. Çok iyi tolere edilir, yan etkileri minimaldir.

3)    Osmotik laksatifler: Bağırsakta absorbe edilmeden kalan ilaç beraberinde su tutarak feçesin sulu kalmasına neden olur ve bağırsak çeperinin gerilmesi sonucu motiliteyi artırır. Bu grup ilaçlar en çabuk etki yapan laksatif-purgatiflerdir. Bunlar da iki gruba ayrılır:

i)      Tuz içeren osmotik laksatifler: Magnezyum sülfat, magnezyum sitrat, magnezyum oksid, magnezyum hidroksid, sodyum sülfat, sodyum bikarbonat ve sodyum fosfat içeren ilaçlardır. Oral yoldan kullanılır. Sodyum fosfat rektal olarak da kullanılır. Etki oral alımdan 3-6 saat, rektal uygulamadan 5-15 dakika sonra başlar. Bu ilaçlar barsakların akut olarak boşaltılması amaçlandığında kullanılır. Ülkemizde magnezyum oksid’in 5 ve 100 gr’lık tozları, magnezyum hidroksid’in ise % 8,5’luk oral süspansiyonu bulunur. Ayrıca polietilen glikol + sodyum sülfat + sodyum bikarbonat + sodyum klorür + potasyum klorür’ü kombine halde içeren barsak temizleme tozu da vardır. Bu toz genelde ağızdan alınır, fakat çözeltiyi içmek istemeyen ya da içemeyecek durumda olan hastalara nazogastrik tüp ile de uygulama yapılabilir. Karışımı içeren toz 4 litrelik suda çözülür ve bir süre buzdolabında soğutularak içmesi kolaylaştırılır. Oral uygulamada bu 4 litrelik solüsyon bitene kadar ya da rektal akıntı berrak hale gelene kadar her 10 dakikada 250 ml sıvı tüketilir. Nazal uygulama hızı 20-30 ml/dk’dır (saatte 1.2-1.8 litre). Hastanın çözeltiyi içmesinden 30-60 dakika sonra ilk barsak hareketleri başlar ve 4 litrelik çözeltinin yaklaşık 3.5 saat içinde barsakları boşaltacağı beklenir. 

ii)     Tuz içermeyen osmotik laksatifler: Bu grupta sorbitol, mannitol ve laktitol monohidrat solüsyonları yer alır. Ülkemizde laktitol monohidrat’ın 10 gr toz içeren poşetleri vardır.

4)    Stimülan laksatif-pürgatifler: Bunlar bisakodil, senna (sinameki) ve laktulozdur. Feçesteki su ve elektrolitlerle birlikte bağırsak motilitesini de artırır ve itici kasları güçlendirir. Oral kullanılır. Etkinin başlaması alınmalarından 6–8 saat sonra olur. Kronik kullanımı laksatif bağımlılığı ve ciddi diyareye neden olabilir.

i)      Bisakodil; oral formları 3 yaşın üzerindeki çocuklarda uygulamaya uygundur. Üç ile 12 yaş arasındaki çocuklara 5-10 mg veya 0.3 mg/kg dozunda tek seferde verilir. Fitilleri ise 2 yaşından küçük çocuklarda da kullanılabilir. Bu yaştaki çocuklara 5 mg tek dozda verilirken, 3 yaşından büyük çocuklarda yine günde 5-10 mg, tek dozda verilir. Ülkemizde bisakodil’in 5 mg’lık tablet, 5 ve 10 mg’lık fitil formları vardır (Tablo 13).

ii)     Senna; laksatif olarak günde tek doz halinde gece yatarken verilir. 2-6 yaş arası çocuklar için 2.5-7.5 mg/gün, 6-12 yaş arası çocuklar için 5-15 mg/gün dozunda uygulanır. Pürgatif olarak 1 mg/kg dozunda verilir. Ülkemizde sinameki bitkisinden elde edilen senozid A ve B glikozidlerini tek başına veya kombine halde içeren 7.5 mg’lık tablet, 12 mg’lık draje, 20 mg tablet, 2 mg/ml 75, 150 ve 250 ml’lik solüsyonları bulunmaktadır (Tablo 13).

iii)    Laktuloz; galaktoz ve laktozun birleştirilmesi ile yapılan sentetik bir disakkarid olup uzun süre kullanıma uygundur. Bebeklerde başlangıç ve idame dozları günde 5 ml’dir. Bir ile 6 yaş arası çocuklarda tedaviye günde 5-10 ml ile başlanır, alınan yanıta göre 5-10 ml’lik dozlarla devam edilir. Yedi-14 yaş arası çocuklarda tedaviye günde 15 ml olarak başlanır ve yine alınan yanıta göre 10-15 ml’lik dozlarla devam edilir. Belirlenen toplam günlük doz tercihen bir defada, sabah kahvaltısı sırasında alınmalıdır.Ülkemizde 670 mg/ml 100, 250 ve 500 ml’lik şurupları vardır (Tablo 13).

Tablo 13: Çocuklarda kullanılan önemli bazı laksatif ve purgatiflerin dozları ve piyasada bulunan formülasyonları